故事发生在美国科罗拉多州威勒米特市。某日这个平静的小镇突然被政府封锁，不仅市区的出入口完全被部队严密把守禁止出入，而且连所有通讯设备也全部被切断。种种迹象表明这里发生了极不寻常的严重事态。自由记者 弗兰克·韦斯特(Frank waist )本能的感觉到这件消息将会导致的冲击性，他毫不犹豫地带上摄影器材以最快的速度乘坐租赁的直升飞机赶往出事现场。完全不知道事态严重性的驾驶员绘声绘色的为他描述着威勒米特市的概况。人口53594人，无特产，欢迎来到威勒米特市！……欢迎来到地狱……

　　在《丧尸围城》中，玩家在游戏中要扮演弗兰克，从游戏开始直到救援直升机到来的这72小时内，一边击退僵尸一边揭开事件的真相。游戏采用完全开放式的构架并支持丰富的游戏方式，由于游戏中的时间会不断流逝，因此玩家要抓紧一切机会收集情报，而僵尸也将随着时间的变化而不断增强，比如到了晚上僵尸的力量和速度会大增，使玩家的生存面临更大的挑战。

　　另外，游戏中出现的僵尸由于大脑中依然残存有生前的记忆，所以在行动方式和外观上也各不相同，这就意味着僵尸也可以使用各种道具甚至武器。但玩家也不必担心，因为游戏中大大小小的各种百货商店和超市可以为玩家提供各种对抗僵尸的工具，从应急的武器到各种交通工具应有尽有，而且还可以利用商店中的食品以及各种工具自己烹调食物来恢复体力。在游戏中与无数僵尸对抗并逃生的过程中，还要不断地利用手中的照相机拍摄并记录下有新闻价值的重要画面。同时还要努力帮助那些残存的生还者逃生，因为从他们那里也可以获得与事件有关的重要情报。